Des variantes génétiques rares associées à l’autisme pourraient perturber la régulation de minuscules segments d’ADN appelés microexons, selon une nouvelle étude. étude.
Les chercheurs ont développé un modèle d’apprentissage automatique pour prédire comment les variantes génétiques affectent l’épissage des microexons, le processus par lequel ces courtes séquences sont incluses ou exclues des transcriptions d’ARN. En appliquant le modèle aux données génétiques de milliers de familles, l’équipe a découvert que des variantes rares susceptibles de perturber l’épissage des microexons sont plus fréquentes chez les personnes autistes que chez leurs frères et sœurs non autistes.
Les résultats, publiés le mois dernier dans Naturepointent vers « une source sous-estimée de [autism]-variation génétique liée », déclare l’investigateur de l’étude Benjamin Blencoweprofesseur de génétique moléculaire à l’Université de Toronto.
Les microexons, qui mesurent généralement entre 3 et 27 nucléotides, peuvent influencer la façon dont les protéines interagissent et fonctionnent, en particulier dans le cerveau. L’épissage des microexons est modifié dans le cerveau de certaines personnes autistes, selon travaux antérieurs par l’équipe de Blencowe. Mais il n’était pas clair si ces altérations provenaient de variantes génétiques, y compris celles des régions environnantes qui ne codent pas pour les protéines mais contiennent des instructions réglementaires importantes.
“L’avancée majeure ici consiste à passer de l’observation de l’épissage altéré des microexons dans l’autisme à l’identification de variantes génétiques susceptibles de contribuer à leur épissage ou à leur rétention”, explique Lilia Iakouchevaprofesseur de psychiatrie à l’Université de Californie à San Diego, qui n’a pas participé aux travaux. Le modèle pourrait faciliter l’étude des changements génétiques dont les effets ont longtemps été difficiles à comprendre, ajoute-t-elle.
B
Lencowe et ses collègues ont analysé les données de séquençage d’ARN existantes provenant de milliers d’échantillons de tissus humains et de souris, y compris des cellules cérébrales individuelles. Ils ont identifié 1 514 microexons jusqu’alors inconnus chez l’homme et 1 115 autres chez la souris. Certains ont montré modèles d’épissage distincts selon les types neuronaux ou les stades de développement du cerveau. Seulement environ 12 pour cent des microexons humains nouvellement identifiés, dont l’épissage différait entre le cerveau et les autres tissus, avaient des homologues clairs chez la souris.
Un sous-ensemble de microexons dont l’inclusion dans l’ARN différait entre le cerveau et d’autres tissus semblait déclencher une dégradation induite par le non-sens, un processus qui détruit certains transcrits d’ARN avant qu’ils ne puissent produire des protéines, ce qui suggère que ces extraits de gènes régulent l’abondance des protéines.
En utilisant la collection élargie de microexons identifiés grâce au séquençage de l’ARN, l’équipe a formé un modèle d’apprentissage automatique pour examiner les séquences d’ADN correspondantes, y compris les régions entourant ces microexons, et pour identifier les caractéristiques qui influencent leur épissage. Le modèle a identifié les séquences régulatrices entourant les microexons, y compris les sites reconnus par les protéines qui favorisent ou suppriment leur incorporation dans les transcrits d’ARN.
Lorsque les chercheurs ont utilisé le modèle pour analyser les données génétiques de 7 391 familles dans le cadre de trois grandes études sur l’autisme, ils ont identifié 72 variantes rares susceptibles de perturber l’épissage des microexons. Ces variantes se sont produites chez 2,5 pour cent des participants autistes, mais pas chez leurs frères et sœurs non autistes. Environ 80 pour cent des participants porteurs de ces variantes n’avaient aucune explication génétique préalablement identifiée pour leur autisme.
Beaucoup de ces variantes rares se sont produites dans des gènes impliqués dans la communication entre les neurones, dont plusieurs déjà liées à l’autisme. Le test de trois des variantes dans les neurones humains, une à la fois, a confirmé qu’elles modifiaient chacune l’épissage des microexons, réduisant ainsi leur inclusion dans les transcrits d’ARN.
“Nous prévoyons que ces variantes affecteront souvent les interactions protéine-protéine qui sont importantes pour l’assemblage et le fonctionnement des synapses”, explique Blencowe. Le modèle d’apprentissage automatique de l’équipe pourrait également aider les chercheurs à identifier les variantes non codantes impliquées dans l’épissage des microexons dans d’autres conditions liées au cerveau, ajoute-t-il.
B
Au-delà de ses applications potentielles, l’étude met en lumière une autre manière dont des variantes génétiques en dehors des séquences codantes pour les protéines pourraient contribuer à l’autisme, selon Hyejung Wonprofesseur agrégé de génétique à l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui n’a pas participé à la recherche. Mais l’identification de ces variantes n’est que la première étape, dit Won. “Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les variantes individuelles modifient l’inclusion ou l’exclusion des microexons et comment ces changements d’épissage affectent la fonction neuronale.”
On ne sait pas non plus si les microexons sont particulièrement sensibles aux modifications génétiques associées à l’autisme ou s’ils sont affectés de la même manière que les exons plus longs soumis à un épissage alternatif, explique Iakoucheva. Des expériences testant les effets de milliers de variantes génétiques pourraient aider à déterminer si les microexons jouent un rôle distinctif dans l’autisme, ajoute-t-elle.
Les résultats soulignent à quel point il reste encore beaucoup à comprendre sur les conséquences d’un épissage modifié, des modifications des protéines individuelles aux effets sur les circuits neuronaux et le comportement, explique Christophe Parcun chercheur du Flatiron Institute, qui n’a pas participé aux travaux. (Le Flatiron Institute est financé par la Fondation Simons, L’émetteurl’organisation mère de.) “Ce travail souligne en quelque sorte l’importance de l’épissage dans l’autisme et, malheureusement, à quel point cela peut être complexe.”
