Les statines font partie des médicaments les plus importants pour prévenir les maladies cardiovasculaires. En abaissant le taux de cholestérol, ils ont contribué à sauver des millions de vies et à réduire le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral. Cependant, ces avantages peuvent avoir des effets indésirables. Certains patients développent des douleurs ou une faiblesse musculaires, tandis qu’un petit nombre souffrent de graves dégradations musculaires pouvant potentiellement provoquer une insuffisance rénale.
Des scientifiques de l’Université de la Colombie-Britannique (UBC), en collaboration avec des collègues de l’Université du Wisconsin-Madison, ont identifié un mécanisme moléculaire qui contribue à expliquer ces complications. Leurs conclusions, publiées dans Communications naturellespourrait guider le développement de statines plus sûres qui maintiendraient leurs bienfaits en matière de réduction du cholestérol tout en minimisant les dommages musculaires.
Comment les statines déclenchent une fuite de calcium nocive
Pour étudier ce qui se passe à l’intérieur des cellules musculaires, les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique, une méthode d’imagerie avancée qui permet aux scientifiques d’examiner les structures protéiques avec des détails remarquables. Leur enquête s’est concentrée sur le récepteur de la ryanodine (RyR1), une protéine qui régule le mouvement du calcium dans les cellules musculaires.
Dans des conditions normales, cette protéine fonctionne comme une passerelle contrôlée, libérant du calcium lorsque les muscles doivent se contracter. Les chercheurs ont découvert que les statines peuvent interférer avec ce processus en maintenant le canal ouvert. En conséquence, le calcium s’échappe continuellement dans des zones où il doit être soigneusement régulé, créant ainsi des conditions susceptibles de endommager les tissus musculaires.
“Nous avons pu voir, presque atome par atome, comment les statines se fixent sur ce canal”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Steven Molinarolo, chercheur postdoctoral au département de biochimie et de biologie moléculaire de l’UBC. “Cette fuite de calcium explique pourquoi certains patients ressentent des douleurs musculaires ou, dans des cas extrêmes, des complications potentiellement mortelles.”
Trois molécules de statines révèlent le mécanisme à l’origine des lésions musculaires
Les chercheurs se sont concentrés sur l’atorvastatine, un médicament couramment prescrit pour réduire le cholestérol. Bien que ce médicament particulier ait été au centre de l’attention, leurs résultats suggèrent que des interactions similaires pourraient se produire avec d’autres médicaments de la famille des statines.
L’une des découvertes les plus frappantes a été la façon inhabituelle dont les molécules de statines se fixent au canal calcique. Plutôt que d’agir individuellement, trois molécules occupent une poche spécifique au sein de la protéine. Le premier se lie lorsque le canal est fermé, ce qui le rend plus susceptible de s’ouvrir. Deux molécules supplémentaires entrent alors dans la poche et maintiennent le canal ouvert, permettant au calcium de continuer à s’échapper.
“C’est la première fois que nous avons une idée claire de la façon dont les statines activent ce canal”, a déclaré le Dr Filip Van Petegem, auteur principal et professeur à l’Institut des sciences de la vie de l’UBC. “C’est un grand pas en avant car cela nous donne une feuille de route pour concevoir des statines qui n’interagissent pas avec les tissus musculaires.”
Cette compréhension détaillée pourrait donner aux développeurs de médicaments un moyen de résoudre le problème à sa source. En modifiant les caractéristiques spécifiques des molécules de statines qui interfèrent avec les protéines musculaires, les scientifiques pourraient être en mesure de réduire les effets indésirables sans compromettre la capacité des médicaments à contrôler le cholestérol.
Une voie potentielle vers des médicaments contre le cholestérol plus sûrs
Plus de 200 millions de personnes dans le monde utilisent des statines. Bien que les lésions musculaires graves ne surviennent que chez un faible pourcentage de patients, des problèmes moins graves tels que des douleurs, une faiblesse et une fatigue sont considérablement plus répandus. Ces symptômes peuvent être suffisamment perturbateurs pour que certaines personnes arrêtent de prendre leurs médicaments, perdant ainsi une protection importante contre les maladies cardiovasculaires.
Cette découverte pourrait éventuellement aider les chercheurs à créer des traitements plus faciles à tolérer, permettant ainsi à davantage de patients de continuer à prendre des médicaments réduisant leur risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.
Atteindre ce niveau de compréhension nécessitait une imagerie exceptionnellement détaillée. En travaillant avec l’installation de microscopie cryoélectronique macromoléculaire à haute résolution de la faculté de médecine de l’UBC, l’équipe a pu observer précisément comment les molécules de statines interagissent avec les protéines musculaires. Ces connaissances structurelles relient une préoccupation de longue date en matière de sécurité des médicaments à un processus moléculaire spécifique, fournissant ainsi des informations précieuses pour le développement futur de médicaments.
“Les statines constituent la pierre angulaire des soins cardiovasculaires depuis des décennies”, a déclaré le Dr Van Petegem. “Notre objectif est de les rendre encore plus sûrs, afin que les patients puissent en bénéficier sans craindre d’effets secondaires graves.”
Bien que des recherches supplémentaires et le développement de médicaments soient nécessaires avant que ces découvertes ne se traduisent en de nouveaux traitements, elles offrent une direction prometteuse. Pour des millions de personnes qui dépendent des statines pour protéger leur cœur, de futurs médicaments entraînant moins de complications musculaires pourraient rendre le traitement plus confortable et améliorer la qualité de vie au quotidien.
