Le blocage de protéines spécifiques protège les cellules bêta du stress cellulaire excessif

Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié une voie moléculaire qui contribue à la mort des cellules bêta productrices d’insuline dans le pancréas. Des expériences avec des modèles précliniques et des cellules pancréatiques humaines ont révélé que le blocage de certaines protéines dans la voie contribuait à protéger les cellules bêta d’un stress cellulaire excessif. La découverte, récemment publiée dans le Journal of Clinical Investigation, suggère une nouvelle stratégie pour préserver les cellules qui régulent la glycémie et potentiellement traiter le diabète de type 2.

Le diabète est une maladie chronique complexe qui se présente sous deux formes. Dans le type 1, le système immunitaire attaque et détruit les cellules bêta, laissant le corps avec peu ou pas d’insuline. Dans le type 2, les cellules du corps deviennent moins sensibles à l’insuline, les cellules bêta doivent donc produire davantage d’hormone pour contrôler la glycémie. Au fil du temps, les cellules bêta peuvent devenir dysfonctionnelles et certaines sont perdues par mort cellulaire, compromettant encore davantage la production d’insuline.

“Le but de cette étude était de comprendre les voies moléculaires qui provoquent la mort des cellules bêta surmenées”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Laura Alonso, chef de la division d’endocrinologie, de diabète et de métabolisme, directeur du Weill Center for Metabolic Health et professeur émérite de médecine E. Hugh Luckey à Weill Cornell.

Réponse au stress en overdrive

Les chercheurs soupçonnaient que la perte de cellules bêta surchargées pourrait impliquer la réponse protéique non pliée (UPR), un système cellulaire qui aide les cellules à faire face lorsque les protéines s’accumulent plus rapidement qu’elles ne peuvent être correctement traitées. La voie UPR ajuste temporairement la production de protéines et déclenche des chaperons moléculaires, qui aident les protéines à se replier correctement.

Avec la collaboratrice Dr Amy Lee de l’Université de Californie du Sud, l’équipe a créé des souris dont les cellules bêta manquaient de GRP78, une protéine qui contrôle les voies UPR dans des conditions normales. L’effet fut dramatique. Sans GRP78, la réponse au stress des cellules bêta s’accélère et les cellules commencent à mourir. “À l’âge de deux semaines, les cellules bêta commençaient à être perdues et quatre semaines après la naissance, les souris étaient diabétiques”, a déclaré le Dr Alonso.

Bien que l’UPR soit censé aider les cellules bêta à produire et à traiter l’insuline, maintenir cette voie activée en permanence s’avère finalement fatal.

Les inhibiteurs à la rescousse

En visant l’UPR, les chercheurs ont catalogué les gènes et les protéines dont les niveaux étaient modifiés lorsque GRP78 manquait. Ils ont découvert que trois protéines étaient activées de manière significative : IRE1α, JNK et p53. Les résultats suggèrent qu’une activation excessive de la réponse au stress a déclenché une cascade de signalisation dans laquelle IRE1α active JNK, ce qui conduit à l’activation de p53, contribuant ainsi à déclencher la mort des cellules bêta.

Le traitement des souris dépourvues de GRP78 avec un inhibiteur de JNK a réduit de manière significative la mort des cellules bêta. Le traitement a également protégé les cellules bêta dans un deuxième modèle murin de diabète, dans lequel une mutation du gène de l’insuline provoque l’accumulation d’insuline mal repliée et stresse les cellules.

Les chercheurs, dont le premier auteur, le Dr Rohit Sharma, professeur adjoint de biologie moléculaire en médecine à Weill Cornell, ont constaté un effet protecteur similaire lors du traitement de cellules d’îlots pancréatiques humains données. Lorsque les niveaux de GRP78 dans ces cellules ont été réduits, l’inhibition de JNK ou de p53 a contribué à prévenir la mort des cellules bêta humaines.

La préservation de la masse des cellules bêta est un objectif très important dans la recherche sur le diabète. Si nous pouvions administrer en toute sécurité un inhibiteur de JNK ou p53, nous pourrions être en mesure de préserver la capacité des cellules bêta à produire de l’insuline et à prévenir le diabète. »

Dr Laura Alonso, chef de la division d’endocrinologie, diabète et métabolisme, directrice du Weill Center for Metabolic Health

Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour trouver un inhibiteur de JNK adapté à une utilisation clinique, car celui utilisé dans les expériences agit sur plusieurs formes de JNK et peut endommager la fonction rénale.

“J’aimerais aujourd’hui disposer d’un nouveau médicament pour aider à préserver les cellules bêta chez mes patients”, a déclaré le Dr Alonso, également endocrinologue au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Mais pour l’instant, le Dr Alonso et son équipe continueront à rechercher les causes moléculaires de la mort des cellules bêta. Son laboratoire prévoit de tester si l’inhibition de JNK protège les cellules bêta dans d’autres modèles de diabète, comme le diabète de type 2 provoqué par un régime riche en graisses. Elle aimerait également explorer si une combinaison d’inhibiteurs de JNK et de p53 minimise mieux la mort cellulaire et normalise la glycémie.