Novo Nordisk et Elie Lilly chacun a présenté des données préliminaires lors de la conférence Aging Research & Drug Discovery (ARDD) à Harvard, suggérant que leur Récepteur GLP-1 (recherche) les agonistes pourraient ralentir les mesures moléculaires du vieillissement biologique, les premières données cliniques liant la classe de médicaments aux horloges du vieillissement.
Nikolaj Roed, chef de projet mondial pour la recherche et le développement de Novo, a présenté la preuve que sémaglutide et d’autres Récepteur GLP-1 (recherche) les agonistes « pourraient » favoriser un vieillissement plus sain, citant des données sur la survie et la fonction physique et des preuves au niveau de la classe indiquant un potentiel de longévité plus large. Roed a déclaré que la société avait constaté « une amélioration de l’âge biologique de nos patients au fil des essais et dans différents tissus », avec une différence globale d’environ deux à trois ans.
Alejandro Aguayo-Orozco, directeur scientifique principal de Novo, a déclaré lors de la réunion que la question n’était plus de savoir si sémaglutide atteint des maladies liées à la durée de vie et au vieillissement. “Si la question est : “Est-ce que sémaglutide atteindre plusieurs maladies liées à la santé et au vieillissement ? nous savons que nous pouvons dire que la réponse est oui », a-t-il déclaré. La question suivante, a-t-il ajouté, est de savoir si ces effets s’accompagnent de changements dans les mesures moléculaires du vieillissement biologique : « Lorsque vous intervenez avec sémaglutideEst-ce que ça déplace réellement les horloges dans n’importe quelle direction ? Et la réponse est oui. »
Horloges protéomiques chez 10 052 participants
L’étude de Novo a prélevé du sang sur 10 052 personnes, la moitié sous médicament et l’autre moitié sous placebo, au départ et à nouveau des mois plus tard. Les échantillons ont été mesurés avec des horloges protéomiques, qui utilisent les niveaux de protéines clés pour prédire l’âge et le risque de décès d’une personne. La société a découvert que les médicaments provoquaient un ralentissement important des horloges de vieillissement, jusqu’à quatre ans sur une horloge qui examine les protéines cardiaques. “Je pense qu’il est assez clair que l’âge des organes est en train de changer”, a déclaré Aguayo-Orozco.
Sémaglutide ont montré des estimations d’âge biologique protéomique plus faibles dans les essais sur les résultats cardiovasculaires, avec un effet rapide en 13 à 20 semaines qui a été soit soutenu, soit amélioré sur 150 semaines. Les signatures protéomiques suggèrent des améliorations de la vitalité et de la locomotion. Modélisé à partir d’estimations d’effet d’essai SELECT dans un monde réel au Royaume-Uni sémaglutide Dans une cohorte de 19 117 personnes, des gains globaux restants de 1,9 année sur l’année de vie ont été projetés dans chaque groupe d’âge, le gain le plus important étant enregistré aux âges de traitement les plus jeunes.
Sous-étude épigénétique de Lilly dans SURMOUNT-5
Kevin Duffin, vice-président de la recherche sur le vieillissement chez Elie Lillyprésenté des données épigénétiques précoces suggérant tirzépatide “pourrait” ralentir le vieillissement biologique, en le présentant comme un petit projet pilote pour tester des méthodes et vérifier la cohérence plutôt que comme un résultat définitif. “Toutes les horloges racontent une histoire cohérente selon laquelle nous constatons une réduction de l’âge”, a déclaré Duffin. “Ce n’est pas comme si nous allions inverser l’âge de 30 ans ou quelque chose comme ça, mais c’est une réduction significative.”
Les données proviennent d’une sous-étude épigénétique menée dans le cadre de SURMOUNT-5, l’essai comparatif de Lilly sur tirzépatide contre sémaglutide. La sous-étude a prélevé des échantillons de sang total appariés de tirzépatide-participants traités au départ et à la semaine 72, ce qui équivaut à 1,38 années écoulées, avec 91,5 % des participants recevant la dose de 15 mg à la semaine 72. Recherche Zymo (recherche) et TruDiagnostic (recherche) généré indépendamment les données de méthylation afin que les deux ensembles puissent être vérifiés l’un par rapport à l’autre. Après contrôle qualité, l’analyse a porté sur 82 sujets uniques, dont 71 disposaient de données de base et de données de la semaine 72 appariées.
Les 15 horloges épigénétiques par unité d’âge ont montré un vieillissement inférieur aux 1,38 années chronologiques écoulées. Deux horloges ont atteint une signification statistique, avec des gains médians de 1,1 et 0,7 ans sur la période d’étude. Concernant les mesures du rythme du vieillissement, les données Zymo ont montré que le DunedinPACE passait d’une médiane de 1,13 à 1,08. TruDiagnostic (recherche)Les données de ont reproduit la direction de déplacement sur six horloges de deuxième génération, dont GrimAge V1 et V2, et ont montré des effets plus importants sur les horloges DunedinPACE et FraminghamPACE.
Les horloges des organes suggèrent un âge prédit plus faible dans le système immunitaire, les reins, le foie et les organes cardiovasculaires, ce qui, selon Lilly, correspond à l’amélioration des résultats cliniques observés dans les essais sur les patients. Les prévisions de protéines basées sur la méthylation, connues sous le nom d’EpiScores, ont révélé que 21 protéines avaient changé de manière significative à la semaine 72. Le modèle indiquait une réduction de la signalisation inflammatoire innée, de l’inflammation métabolique et des lésions tissulaires, ainsi qu’une surveillance immunitaire adaptative accrue, et il reproduisait 28 signatures protéiques associées au diabète précédemment signalées. Lilly a établi des parallèles avec les résultats des études sur la restriction calorique et la chirurgie bariatrique.
Mises en garde et questions ouvertes
Lilly a décrit la présentation comme étant fortement mise en garde. La sous-étude était de petite taille et ne comportait qu’un seul bras, sans placebo ni contrôle. Le suivi était court par rapport à l’erreur de mesure des horloges, et certains signaux d’horloge étaient discordants ou non résolus. Plusieurs changements protéiques prévus ne correspondaient pas aux mesures réelles, notamment VCAM1, SHBG et TNFRSF1B. Les horloges elles-mêmes n’ont pas été formées sur des essais contrôlés randomisés ou sur des données longitudinales. Lilly a qualifié les résultats de préliminaires et générateurs d’hypothèses, nécessitant d’être reproduits dans des études plus vastes, idéalement randomisées, et a déclaré qu’elle prévoyait d’étendre ses travaux à sémaglutide et d’autres études sur la gestion du poids chronique.
Steve Horvath, professeur à l’Université de Californie à Los Angeles, reconnu pour avoir inventé les horloges du vieillissement, a déclaré que les données émergentes pourraient fournir “la preuve que ces médicaments GLP-1 sont en réalité ce que l’on appelle des géroprotecteurs, des médicaments qui ralentissent, voire inversent le vieillissement biologique”. Il a décrit un effet sur deux ans comme « assez fort ». Mais Horvath a prévenu qu’il n’était pas prêt à prendre lui-même ces médicaments. “De toute évidence, les médicaments présentent de nombreux avantages chez les personnes obèses, mais je n’ai pas encore vu suffisamment de preuves qu’ils bénéficieraient aux personnes maigres”, a-t-il déclaré. “Je suppose que nous devrons attendre.”
Vadim Gladyshev, un biologiste de Harvard qui a aidé Novo avec ses mesures moléculaires, a déclaré : « Dans une population en mauvaise santé, je pense que c’est un médicament anti-âge. Mais dans une population en bonne santé, personne ne le sait. » Plusieurs personnes présentes à la réunion ont averti que les médicaments GLP-1 avaient des effets secondaires, notamment une perte musculaire.
Yuge Ji, un biologiste qui a travaillé auparavant dans ce domaine et qui dirige désormais une startup, Reflector Bio, a déclaré que ces études constituaient un coup de pouce pour la science de l’horlogerie vieillissante. “Les gens ont insisté pendant une décennie pour réaliser ce genre d’étude”, a-t-elle déclaré.
Une voie réglementaire pour les médicaments de longévité
Des réponses sur la santé des populations pourraient commencer à émerger dans un an ou deux. En janvier, l’agence américaine ARPA-H (recherche) consacrer 38 millions de dollars à une étude au Texas qui tentera de déterminer si sémaglutide a des effets anti-âge chez les personnes en bonne santé de plus de 60 ans, en examinant les changements dans la cognition, la mobilité et l’acuité des sens. Ce projet vise également à contribuer à définir une voie réglementaire pour les médicaments anti-âge et à « construire une nouvelle industrie thérapeutique » autour de la longévité.
Alors que Novo et Lilly appliquent désormais des lectures d’âge biologique à leurs franchises GLP-1, les deux plus grandes entreprises du secteur obésité (recherche) les acteurs construisent la base de preuves qu’un panel de la FDA a déclaré que le domaine lui-même doit fournir. Novo a déclaré qu’elle étudiait les indications de prescription des consommateurs dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire, la douleur et la dépendance, ainsi que la santé des femmes et des hommes, avec des actifs tels que les incrétines, les amylines, les actifs anti-inflammatoires et d’autres mécanismes d’action.
